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郭治彬教授南昌大学第一附属医院心内科主任医师，硕士生导师

一、概述

高血压发病是遗传因素和环境因素共同作用的结果。高血压患者目前高达2.6亿，是导致中国人群脑卒中、心肌梗死及心力衰竭等心脑事件发生的首要危险因素[1]。，高血压的发病率和患病率正逐年升高，防治高血压刻不容缓。

因此，提高我国高血压的防治水平已经成为重要的医学、公共卫生问题。制约解决这个重要问题的瓶颈包括对高血压遗传发生机制认识有限，缺乏有效的早期诊断方法和干预靶点。高血压药物治疗方面目前仍然存在诸多问题，难以从根本上治疗高血压，而基因治疗可能为高血压的防治提供了新策略。

二、高血压病的临床诊疗研究：

1、高血压诊疗方法及认识水平的不断改进和提高。

2、降压新药层出不穷：主要新药仍然集中在RAA系统。

3、新疗法层出不穷：1）、高血压器械治疗：（1）经皮导管肾交感神经消融：肾脏去神经方法（2）颈动脉压力感受器起搏治疗：压力感受器调节装置（3）持续气道正压呼吸

2）、其他新疗法：（1）高血压疫苗：抗血管紧张素免疫疫苗（2）针灸治疗高血压

（3）可溶性鸟苷酸环化酶激活剂（4）。

三、高血压病的病因学研究：

（一）高血压病（EH)是遗传易感性和环境因素相互作用的结果：

内因(占40%）：1、遗传因素：父母均有EH，子女的发病率高达46％，约60%EH患者有家族史。2、基因突变：目前研究发现数百种基因与EH发生相关，其中绝大多数是核基因，约5%EH可能与线粒体基因突变有关，突变不但参与了EH的发病，还与其进展密切相关，纠正线粒体DNA突变导致的能量代谢和活性氧生成与清除障碍，可能会为EH的有效防治提供新的作用靶点。

外因（占60%）：1.饮食:高钠、低钾、低钙、低镁、高蛋白、高饱和脂肪酸、饮酒、吸烟。2.精神应激:紧张、噪声等。（三）.其他因素:肥胖、避孕药、OSAS、激素等。

（二）.继发性高血压比我们想象的多，占高血压的10%，因此，重在明确诊断和病因治疗。

（1）基因突变引起的继发性高血压必须引起重视：已发现6个导致嗜铬细胞瘤的基因，已发现9个导致盐敏感高血压的致病基因，目前至少已有6个致嗜铬细胞瘤基因被克隆。

（2）对嗜铬细胞瘤的研究发现：

1、基因突变占19%，基因筛查有助诊断

2、嗜铬细胞瘤分泌37种升压物质。

3、血浆儿茶酚胺代谢产物：变肾上腺素Meta-E，变去甲肾上腺素Meta-NE，基本上不受药物影响，发作与否均高。

4、阜外经验：变肾上腺素、变去甲肾上腺素诊断嗜铬细胞瘤没有重叠（2005.12—2009.2）

5、24,尿VMA淘汰

6、定位：超声、MRI、CT、131-碘-间碘苄胍扫描，18-F-多巴胺-PET，奥区肽-PET

7、激发试验、抑制试验：一般不再进行

8、下腔静脉插管分段抽血测定血浆CA水平

9、检查顺序：先生化，确定功能；再影像定位。（ClinCancerRes.2009:6378）

（3）肾血管高血压：动脉硬化、大动脉炎、FMD中层型FMD，串珠样改变，单纯肾动脉扩张均引起高血压。

四、原发性高血压发病机制研究：

1.交感神经系统活性亢进:2.钠水潴留：3.RAAS激活：4.细胞膜离子转运异常：钠、钙泵活性降低导致细胞内钠、钙离子升高，使Bp升高。5.胰岛素抵抗:胰岛素↑而糖耐量↓6.血管内皮功能异常:舒血管物质——PGI2、内皮源性舒张因子（EDRF、NO）↓缩血管物质——内皮素（ET-1）、血管收缩因子（EDCF）等↑

五、高血压急症（Hypertensiveemergencies)：_血压严重升高（常180/120ml)_并伴发进行性靶器官功能不全的表现—包括高血压脑病、颅内出血、急性心肌梗死、急性左室衰竭伴肺水肿、不稳定性心绞痛、主动脉夹层动脉瘤。

◆高血压亚急症（Hypertensiveurgencies)是高血压严重升高但不伴靶器官损害。

美国JNCVII高血压急症降压目标：

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第3步

几分钟—12—624—48

动脉夹层例外要求：30分钟将血压降至正常SBP

平均动脉压：英文缩写为MAP（meanarterypressure）一个心动周期中动脉血压的平均值称为平均动脉压。正常成年人平均动脉压正常值为70~105mmHg。计算公式如下：

平均动脉压（MAP）＝舒张压＋1/3脉压差

MAP正常值为70-105mmHg

脑灌注压=动脉压—颅内压（ICP）

MAP80mmHg20-25mmHg

脑卒中及脑病并发高血压急症应维持脑血流灌注相对稳定。

高血压急症的降压总体要求：把握降压节奏，控制降压幅度，保证器官灌注。

要正确把握高血压急症的降压幅度，因为慢性高血压患者脑血流自动调节阈会上调：

脑血流量

高血压患者自动调节阈的低限也有变异，注意个体差异。

不同脏器受累降压的紧急度

六、降血压药物的临床应用：

1、在多种降压联合治疗方案中，CCB类药物仍是优选药物

绿色实线=优选联合.绿色虚线=有效联合(伴有一些限制).黑色虚线=可行但证据不足的联合.

红色实线=不推荐联合.

2、按国际药理学联合会分类，选择性作用于L型钙通道的钙拮抗剂，多数药物的结合部位在分子结构的α1亚单位，根据α1单位上不同的结合位点分为三个亚类

3、常用血管紧张素转换酶抑制剂在高血压的应用

4、ARB类

目前已知ATⅡ的受体亚型有4个即ATⅡ1、ATⅡ2、ATⅡ3、和ATⅡ4，简称AT1、AT2、AT3、AT4，但目前对AT3、AT4的研究较少。

•AT1主要分布于人体的血管、心脏、肾脏、脑、肺及肾上腺，其作用包括：平滑肌收缩，醛固酮、儿茶酚胺、精胺酸加压素释放，调节体液量，促进细胞增殖。

•AT2主要分布于人的胚胎组织，部分分布于脑和肾上腺髓质，AT2的作用则恰恰相反，调节组织生长，促进分化，使血管扩张。

七、血压变异成为高血压防治领域探讨热点之一。

•清晨高血压，•夜间高血压，•非杓型血压，•超杓型血压，•反杓型血压，•

•

动态血压检测的应用：

1、动态血压监测（ABPM）客观反应实际血压水平。

2、正常人的动态血压曲线呈双峰一谷（勺型），即夜间血压最低，清晨起床后迅速上升，6-10am及4-8pm各有一高峰，继之缓慢下降。明显靶器官损害、严重高血压及继发性高血压者昼夜节律可消失。

3、动态血压检测目前尚无统一的正常值标准。参考的正常上限标准如下：24135/85mmHg，夜间125/75mmHg。夜间血压均值比白昼降低10%，如降低10%，可认为昼夜节律消失。

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4、可用于“白大衣高血压”的诊断。

5、评价抗高血压药物疗效。

（ABPM平均()148/83mmHg=160/90(诊所血压)，相差平均12/7mmHg。128/83mmHg=140/90mmHg）

血压存在J型曲线，需适度降压：血压并不是越低越好，而是存在拐点，当血压下降超过拐点，风险反而会增加。

•对血压达标的要求：早期达标、平稳达标、长期达标。

•避免血压下降速度太快以及降得过低。

•一般患者应经过4～12周的治疗使血压达标，老年患者、病程长、冠脉或双侧颈动脉严重狭窄及耐受性差的患者，。

八、高血压的临床研究新进展

1.Circulation：你认为的“正常血压”可能并非“正常”doi:10.1161/

根据美国心脏协会的Circulation杂志上的最新的研究，24了隐藏的或未被发现的成年人高血压，这些成年人都是在诊所血压读数正常的健康人。

与“白大褂高血压”(在医生办公室血压读数高于门诊外)相反的是，“蒙面高血压”在医生办公室内血压读数正常，但在医生办公室外读数却偏高。

蒙面高血压很容易错过，可以发生在白天或是晚上。蒙面高血压通过24现。压计，连接到便携式设备。与诊所测量血压相比，动态血压被认为是未来心血管疾病的一个更好的预测指标。常见的信念是：动态血压通常比诊所血压低，部分原因是所谓的“白大褂效应”在临床测试中引起焦虑。在这项研究中，研究人员在2005年和2012年之间参与纽约石溪大学和哥伦比亚大学蒙面高血压研究的888名中年健康志愿者中比较了诊所血压测量值与动态血压监测值。他们发现：1.不论性别，种族或民族，在动态监测的基础上15.7%门诊测量血压正常的参与者有蒙面高血压；2.年轻的正常体重的参与者比年长的超重参与者的动态血压读数更可能高于他们的诊所读数。

“这些发现揭穿了人们普遍认为的动态血压通常是低于诊所血压的观念，”研究报告的主要作者即石溪大学精神病学和社会学教授JosephE.Schwartz博士说。”卫生保健提供者知道在健康的、未经治疗的个人评估高血压期间有一个动态血压超过诊所血压的系统化趋势是很重要的。我们的研究结果并不适用于那些曾被诊断出患有高血压或已经在治疗高血压的患者。”

研究参与者在每三次门诊访问中都有三个血压读数平均值，并完成一个24(大约每30分钟读数一次)。在研究中，所有的参与者均没有服用药物来降低血压。超过一半的参与者是女性，他们的平均年龄为45岁。大多数参与者是白人，7%是黑人，12%是拉美裔。

所有参与者都排除了退休者、比年轻人更容易患高血压的老年人。研究人员说他们的研究需要针对更广泛的人群进一步进行证实。

2.JACC：“白大褂高血压”真的只是紧张所致吗？doi:10.1016/

所谓的“白大褂高血压”大多是无害的，但是一项新的研究表明，在一些老年人中，它可能与心脏病的风险上升有关。“白大褂高血压”指的是某些人在进入医生办公室或者一性血压升高（高于正常值）。本项研究囊括了653名白大褂高血压者和653名正常血压者。研究者对他们跟踪观察了10多年。，这些被调查者中60岁以下者均没有出现新的心脏问题。

然而，加州大学尔湾分校的StanleyFranklin领导的研究发现，在92名60岁以上的受调查者中，有18名以上的白大褂高血压者出现了新增心脏病问题。Franklin的团队表示，这项研究支持如下理论：少数的白大褂高血压者实际上具有称之为单纯收缩期高血压的常见病症，表现为收缩压数值过高，但是舒张压正常。研究人员称，单独的收缩期高血压与心脏病或者中风风险升高相关。专家表示，多次进行血压测量，包括医疗机构外的血压读数对于识别心脏风险是十分必要的，尤其是对于老年患者而言。本研究结果发表在2016年10月31。该研究可能规模不够大，尚不足以识别白大褂高血压对于年轻患者的风险。后续还需要进一步充分研究白大褂高血压。

3.《自然》（Nature）期刊新文章：为什么针灸可以降血压？doi:10.1038/srep35791

针灸治疗高血压具有疗效显着、副作用小、操作简便等特点，在中国是临床上治疗高血压的常用方法之一。美国加州大学医学院的SusanSamueli综合医学研究中心的科研人员使用现代医学及生物分子学的方法揭示了：电针灸降低血压的作用是通过影响大鼠大脑中延髓头端腹外侧区的脑啡肽合成来达成的。将冷诱导高血压（CIH）大鼠随机分为EA(电针灸治疗组），假手术组和未治疗的高血压组。在足三里和上巨虚穴位处用重复性电针灸或假手术治疗，或者只在在冷室中保持6周后，分别给予每周两次的30分钟治疗持续另外五周。在持续11周中。使用尾套测压每周评价所有组的大鼠的血压（BP）。在治疗五周后的24或72，将大鼠断头或显微注射以分别检查前脑啡肽mRNA水平和δ-阿片受体在延髓头端腹外侧区中的作用。

冷诱导高血压大鼠模型在四周后增加收缩压，并诱导持续高血压六周。高血压和假手术组大鼠的血压和心率直到11。相比之下，EA(电针灸)组并且在EA治疗期间保持低值。而且电针灸治疗的CIH大鼠的血压仍然在电针治疗后三天内与假手术EA相比显着降低。数据表明由于电针刺激足三里和上巨虚穴位，用RT-PCR方法测得大脑组织中，特别是延髓头端腹外侧区的脑啡肽前体含量明显升高。

为了进一步验证电针灸的降压作用是通过调节大脑延髓头端腹外侧区脑啡肽来实现的。科研人员在延髓头端腹外侧区通过微注射的方法注入δ-阿片受体拮抗剂ICI174，864和激动剂DADLE。结果表明：拮抗剂“封闭”了电针灸的降压作用，血压再次上升。而激动剂则使血压再次下降。结果是毫无疑问，所有的拮抗剂和激动剂都注射在大鼠大脑的延髓头端腹外侧区，而这一区域长久以来被科学家研究，认为是心血管系统的大脑中枢控制区。

4.Hypertension：重磅！健康人的血压是由酶nNOS调节的doi:10.1161/

在一项新的研究中，来自英国伦敦国王学院的研究人员发现调节血压的一氧化氮（NO）是在神经组织中而不是在血管壁中形成的。这一发现可能导致人们开发出更加有效地治疗高血压的方法。

之前的研究已证实NO在调节血压中发挥着重要的作用。在这项新的研究中，这些研究人员在世界上首次以健康人为研究对象，给这些人类受试者静脉注射一种药物，即S-甲基-L-硫瓜氨酸（S-methyl-L-thiocitrulline）。这种药物抑制神经型一氧化氮合酶（neuronalNOsynthase,nNOS），从而阻止神经组织中的nNOS产生NO。

一旦这种酶停止产生NO，这些研究人员就能够测量来自这种来源的NO的影响。让他们吃惊的是，降低NO产生导致血管阻力和血压显著增加。

论文共同作者、伦敦国王学院科学家AjayShah说，“我们利用这种抑制剂药物阻止神经组织中的nNOS产生NO。尽管我们猜测抑制这种酶会有一些影响，但是我们对这种抑制如此大的影响血压感到吃惊。”

“我们的发现将从根本上改变我们看待血压调节的方式。在此之前，绝大多数降压药作用于其他的信号通路。我们证实神经组织通过释放NO影响血压，这就提供一种新的药物靶标，可能最终导致人们开发出更加有效地治疗高血压病人的方法。”

5.AJH：女性孕期机体叶酸水平较高或可降低后代患高血压的风险doi:10.1093/ajh/hpx003

发表在国际杂志AmericanJournalofHypertension上的一篇研究报告中，来自国外的研究人员通过研究发现，如果女性（携带心肌代谢的风险因子）在怀孕期间机体中叶酸水平较高，那么其所生的婴儿或许患高血压的风险就较低；从20世纪80年代末期开始，儿童血压升高的流行率在美国不断增加，尤其是非洲裔美国人。

在年轻人中，高水平的叶酸摄入和其后期高血压发生率降低直接相关，当前研究中，研究人员对进行分析，以此来检测是否母源性的叶酸水平、个体的心肌代谢风险因子会影响到后代机体的血压水平。研究中包括1290对母子，其中67.8%的人群为黑人，而19.2%的为西班牙人，研究人员从2003年至2014年对儿童的生长状况进行追踪（从出生到儿童9岁），在所有的母亲中，其中38.2%的个体有一种或多种心肌代谢风险因子，而14.6%的个体有高血压疾病，11.1%的个体患有糖尿病，以及25.1%的个体患有怀孕前肥胖；在儿童3-9岁期间共有28.7%的儿童的收缩压会升高，而较高收缩压的儿童的母亲或许更易患上孕前肥胖、高血压疾病以及糖尿病；而收缩，低胎龄以及较高的BMI指数直接相关。

本文研究结果表明，尽管母源性的叶酸水平和儿童的收缩压并无关联，但较高水平的母源性高血压或许能够帮助中和母源性心肌代谢风险因子和儿童收缩压之间的负面关联；在携带任何心肌代谢风险因子母亲所生的儿童中，机体叶酸水平高于中位数的母亲所生的孩子在儿童期收缩压水平升高的风险会降低40%。最后研究者XiaobinWang说道，本文研究为阐明高血压的早期生命起源提供了一定证据，而我们的研究也增加了一种可能性，即在受孕之前和怀孕期间进行风险评估和干预措施或许就能够有效预防后代高血压的发生以及其它疾病的发生。

6.NatGenet：鉴定出107个新的血压基因或有助治疗高血压doi:10.1038/

在一项新的研究中，一个国际研究团队发现107个新的与高血压相关的基因区域，从而潜在地让医生鉴定出高风险的病人和开发出靶向疗法。

这项研究提示着通过进行基因测试，医生可能能够开发出靶向治疗某些高血压病人的方法和建议改变合适的生活方式以便降低心脏病和中风风险。

研究人员测试了来自参与英国生物库（UKBiobank）的42万人的980万个基因变异体，并且将这些变异体与他们的血压数据交叉对照。在这107个新的基因区域中，很多基因在血管和心血管组织中高水平地表达，可能是开发治疗高血压的潜在新的药物靶标。

研究人员通过将来自这些参与者的健康和住院数据与他们的血压遗传特征相关联起来，开发出一种遗传风险分数（geneticriskscore），并且证实这种分数能够被用来预测增加的中风和冠心病风险。

病人的风险分数越高，他们在50越大。具有高风险分数的病人的血压水平要比具有较低风险分数的病人的高10mmHg。病人的血压比正常水平每高出10mmHg，心脏病和中风的风险就增加了大约50%以上。

7.PhysiolGenomics：肠道菌群不健康也会让人患上高血压doi:10.1152/

，一项刊登在国际杂志PhysiologicalGenomics上的题为“Alterationsinthegutmicrobiotacanelicithypertensioninrats”的研究报告中，来自休斯顿大学的研究人员通过对大鼠进行研究发现，大鼠肠道中寄居的微生物群落或许在其患高血压上扮演着重要角色。

文章中，研究者对两组大鼠进行研究，其中一组大鼠患有高血压，另外一组大鼠血压正常，随后研究人员从每组大鼠的大肠中移除了一部分生物组织，随后给予每组大鼠为期10天的抗生素来减少其机体中天然微生物群落的水平，抗生素服用过后，研究者将高血压大鼠体内的微生物群落转移到正常血压的大鼠机体中，物群落转移到高血压大鼠机体中。

研究者发现，接受来自高血压大鼠机体微生物群落的大鼠的血压开始升高了，更有意思的是，利用正常大鼠体内微生物群落治疗的高血压大鼠的血压则并不会发生明显下降，尽管研究结果出现了略微下降。

8.JCI：高血压是如何与阿兹海默病发生联系的？doi:10.1172/JCI86950

最近，位于纽约的费尔家族大脑与思维研究所（FeilFamilyBrainandMindResearchInstitute）的研究人员在《theJournalofClinicalInvestigation》上发表文章，揭示了高血压影响大脑中的神经血管调节和认知机能的机理，发现了血管周巨噬细胞（perivascularmacrophage,PVM）在这一过程中的关键作用。

研究者发现，血管周巨噬细胞是ANGII引起神经血管调节机制失常所必需的。ANGII后，ANGII可穿过血脑屏障，进入血管周围空间。，ANGII可结合血管周巨噬细胞表面的ANGII一型受体（AT1R），使后者可激活NOX2型NADPH氧化酶，进而催化产生活性氧自由基（ROS），造成已知可损害脑部神经血管调节机制的氧化胁迫。相比之下，ANGII穿过血脑屏障。

为了更好地模拟人类高血压的情形，研究者采用了慢性高血压小鼠模型株BPH/2J进行实验，这类小鼠具有明显的脑部神经血管调节机制异常和认知功能障碍。结果显示，当血管周巨噬细胞被氯膦酸盐（clodronate）清除、其AT1R被阻断或ROS被清除后，神经血管调节机制的异常会显著减轻；血管周巨噬细胞的清除更是会显著改善小鼠的认知功能。

这一研究显示，血管周巨噬细胞在高血压的情形下可发生造成氧化胁迫的炎症反应，引起脑部神经血管调节机制和大脑认知功能的异常，并提示了血管周巨噬细胞作为药物靶点的潜质，有望用于减轻大脑机能因高血压而受到的损害。

9.TheLancet:越穷越容易得的病，高血压困扰着全球11.3亿人民doi:10.1016/S0140-6736(16)31919-5

根据最新研究，全球受高血压困扰的人口数已增至11.3亿。这项研究由来自帝国理工学院的科学家们所领导，揭示了（一个重要的事实）：在过去的四十年里，患有高血压的人口数目已然翻倍。研究队伍在全球范围内研究了从1975年到2015年，每一个国家中人们血压水平的变化。这项研究是此类研究有史以来最大规模的一次，涉及到世界卫生组织的参与，来自全球各地数百名科学家的通力合作，以及来自将近2千万人口的血压测量结果汇编。

这项研究的成果发表在了著名的杂志《柳叶刀》上，研究结果显示：虽然在高收入水平国家中，血压水平已经显着下降；但是在很多低收入国家和中等收入国家，血压水平却上升了，尤其是那些非洲的国家和南亚国家。研究发现，2015年，英国是所有欧洲国家中高血压人口所占比例最低的国家；而在全球范围内，患高血压人口占比最低的国家是朝鲜、美国、和加拿大。研究还揭示，在2015年全球大多数国家中男性比女性的血压普遍要高。全球范围内，有5.97亿男性患高血压，对比女性，有5.29亿患高血压。2015年全球成年人中患有高血压的有超过半数人分布在亚洲。中国有大约2.26亿人口患高血压，随后是印度，有2亿人患高血压。研究显示，在过去的四十年中患高血压人口数目的增多，很大程度上也是与息相关的。

10、美国重新定义高血压标准：

2017年美国心脏协会（AHA）科学年会在美国加州举行。在年会上，AHA公布了新版美国高血压指南。该指南对高血压的诊断、降压目标及相关建议进行了调整。

美国在2017年的高血压治疗指南中将高血压的定义从≥140/90mmHg修改为≥130/80mmHg，标准更加严格。美国此次修改高血压治疗指南的改变主要是诊断标准下降后，还将高血压前期分为两个级别：血压升高阶段期、高血压1期。此外，之前的高血压1、2、3级均汇总为高血压2期。

（1）美国新指南高血压的诊断标准：

血压大于或等于130/80mmHg为高血压。剔除此前的标准：≥140/90mmHg；

血压升高（Elevatedbloodpressure）：收缩压120-129mmHg，舒张压小于80mmHg；

1期高血压：收缩压130-139mmHg，舒张压80-89mmHg

2期高血压：≥140/90mmHg。

（2）降压目标及建议

正常血压人群：保持健康生活方式，至少每年体检一次；

血压升高人群：改善生活方式，如规律作息、科学饮食、合理运动、避免喝酒等，3-6月重新评估；

1期高血压人群：采用改善生活方式与药物治疗相结合的干预方式控制血压。心血管病或10年心血管病危险≥10%，降压目标是130/80mmHg；若10年心血管病危险小于10%，也应该把血压降至130/80mmHg以下。稳定性冠心病、糖尿病、心力衰竭、慢性肾病和脑卒中（非急性期）患者的降压靶目标值应为130/80mmHg。

2期高血压人群：即血压大于≥140/90mmHg的人群，在调整生活方式的基础上，采用2种一线降压药物或固定剂量复方制剂调控血压。

（3）血压测量注意事项

美国新指南对血压的测量提出了新的要求（如下图），为保证血压测量的精确性，请注意以下几点：

测量血压前静坐5分钟，测量前30分钟请勿吸烟、运动及摄入含咖啡因的饮料；

测试开始前及测试中请勿说话；

，与心脏位置处于同一水平；

，身体坐直，双脚置地；

建议测量1分钟后再次测量血压并记录平均值；

记录每次测量数据并定期校准血压计确保其精确性。

11、中国高血压防治指南的新变化

高血压的诊断与治疗无疑关系到越来越多的家庭，据统计，我国现在约有2.9～3亿高血压患者，1/3成人患有高血压。这个概念用另一种说法就是，按四口之家划分咱们的人口数据的话，高血压的影响可以说能到每家每户了。

中国有关防治指南的前世今生：

作为心脑血管病发病的第一危险因素，中国71%的脑卒中和54%的心梗死亡都与高血压有关。最早在1999年，刘力生教授组织编纂了第一版《中国高血压防治指南》，2005年、2010年分别进行修订认识，可见通过大量临床研究对高血压的认识以及防治工作都在不断更迭。

剥茧抽丝高血压评价与分级

近期由中华医学会、中国高血压联盟共制定的《中国高血压防治指南》已经公布。

跟美国高血压治疗指南的不同之处就是，中国的高血压治疗指南没有对高血压的诊断标准作出类似的改变，依然使用之前的高血压分级方法，与欧洲的高血压治疗指南一样，把血压分成了几个层次：理想血压、正常血压、正常高值以及高血压1、2、3级。

（1）中国新版高血压指南中，高血压的定义不变：

在药物干预之前，SBP≥140mmHg和（或）DBP≥90mmHg，定义为高血压。

（2）中国新版高血压指南新增加了130～139/85～89mmHg范围，列入危险分层表。在今后临床血压低于140/90mmHg在临床上仍旧不能掉以轻心,需要综合患者的心血管病变来对患者的血压进行合理控制；将糖尿病区分为无并发症的糖尿病和有并发症的糖尿病；疾病史增加了CKD，并按照CKD3期和CKD4期进行了区分。进一步强调了高血压伴糖尿病并发症的危险性

（3）中国新版高血压指南对测量与诊断要求更加精细化

中国新版指南与以往相似在在血压测量方面进行了重要推荐，尤其是推荐使用国际标准（BHS，ESH，AAMI），认证合格的上臂式自动血压计,目前仍可使用水银柱血压计，但由于汞的环境污染，水银柱血压计将逐步被医用电子血压计取代。

（4）中国新版高血压指南用药类型稳中求精

从药物治疗方面来看常用的五大类降压药物均仍作为初始治疗用药。再根据特定人群的类型、合并症选择针对性的药物，进行个体化治疗。

一般患者采用常规剂量，老年人及高龄老年疗剂量；根据需要，可考虑逐渐增加至足剂量。优先使用长效降压药物，以有效控制24h血压，更有效预防心脑血管并发症发生。仍然强调作为终生治疗，高血压药物治疗要个性化即考虑用药方案的临床药效，也要综合患者的经济承受能力。

对血压≥160/100mmHg、高于目标血压20/10mmHg的高危患者或单药治疗未达标的高血压患者，应进行联合降压治疗（证据水平Ⅰ，C），包括自由联合或单片复方制剂。

对血压≥140/90mmHg的患者，也可起始小剂量联合治疗（证据水平Ⅰ，C）。

SPC也许将成为高血压治疗首选

12.高血压病临床研究展望：

2017年11月美国新版高血压指南将高血压诊断标准下调至130/80mmHg，且建议将大多数患者的血压控制在130/80mmHg以下，并且指出2期高血压或血压超过目标值20/10mmHg者，首选2种一线药物（自由联合或单片复方制剂）治疗；虽然欧洲高血压指南仍旧延续了≥140/90mmHg这一诊断标准，但也将＜130/80mmHg作为多数高血压患者的降压治疗目标值，欧洲新指南更加重视联合用药在降压治疗中的作用。

为改善血压控制疗效与速度，建议多数高血压患者首选单片复方制剂治疗单片复方制剂简化了治疗方案（更少的服药次数与片数），可以明显提高高血压患者的治疗依从性，这对于需要长期治疗的高血压患者至关重要。

可以预测，在今后的降压治疗中单片复方制剂必将发挥越来越重要的作用，其应化了治疗方案（更少的服药次数与片数），可以明显提高高血压患者的治疗依从性，这对于需要长期治疗的高血压患者至关重要。可以预测，在今后的降压治疗中单片复方制剂必将发挥越来越重要的作用，其应。

九、高血压基因治疗新进展

1、高血压具有家族聚集性

自上世纪90年代后期起，高血压的基因研究成为热点。功能克隆、候选基因策略、定位克隆以及定位候选策略等均是高血压基因研究的主要策略[2-4]。既往研究提示，高血压有明显的家族聚集性，并有遗传流行病学调查数据显示约有60％高血压患者有高血压家族史[3]。此外，高血压的家族聚集性还有以下表现：患有高血压的人群其亲属的高血压发病率及血压水平高于其他人群；夫妻双方均患高血压，其子女发病概率达46％，因为父母与亲生子女之间存在共同的遗传基础，可以证明高血压的家族聚集性主要是遗传因素的作用。高血压的家族聚集现象提示了遗传因素在高血压发病中的重要作用，，如因有共同生活环境而共同存在的某些环境因素[4-6]。

2、高血压治疗的基因靶点

近年来，全基因组关联研究（GWAS）和外显子测序研究发现大量与高血压相关的基因变异，揭示了血压调控的新机制，为高血压治疗药物的开发提供了新靶点[5]。迄今国内外研究者所涉及到的原发性高血压候选基因有百余种，研究较多的候选基因主要集中于肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）（ACE、ACE2、AGT、REN、AGTR1）、离子通道（KCNJ1、CLCNKB、SLC12A3、SLC12A1、SCNN1A、SCNN1B、SCNN1G）、血管活性物质及相关酶（eNOS、CYP11B2、CYP2C8、EDN1、EDN-RA）、G蛋白信号转导系统（GNB3）、肾上腺素系统（TH、COMT、DRD1、DRD2、ADRB1、ADRB2、ADRB3、DBH、ADRA1A）及水盐代谢（ADD1）等[5-8]。

原发性高血压为遗传和环境共同作用的多基因遗传病，占高血压患者总数的95％（以多基因遗传及显性遗传为主要遗传方式，目前对其致病基因了解甚少），而仅有1％的高血压病例为单基因遗传性高血压（即符合孟德尔遗传规律的遗传性高血压综合征）[5,6]。

尽管高血压GWAS发现了许多与高血压关联的基因位点，为研究高血压的发病机制提供了新线索，但目前GWAS发现的基因变异位点只能解释人群中约2％的血压变异[6]。表观遗传参与高血压的调控，是联系基因、环境和高血压的重要遗传机制，为高血压发病机制的研究提供了新思路。DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和RNA干扰等表观遗传学机制都可能参与血压调节和高血压发病[9]。

3、单基因遗传性高血压的诊治

单基因遗传性高血压是由单一基因突变引发的高血压，多表现为中、重度高血压或难治性高血压，并发症发生早，符合孟德尔遗传定律，故称孟德尔型高血压[2,6]。该类高血压的降压治疗有其特殊性，常规降压药物疗效不佳，是临床“难治性高血压”的重要原因[2]。目前已明确的单基因高血压有近20种，包含40余种亚型。单基因遗传性高血压的发病原因主要为远端肾单位功能发生改变，导致钠－氯重吸收增加，引起血容量扩张。单基因高血压根据基因变异的不同，可分为两类[2,6]：一类是因远端肾单位转运系统异常，水钠吸收增加，包括Liddles综合征、类盐皮质类固醇过多症（AME）、Gordon综合征等；另一类为肾上腺类固醇合成异常，导致远端肾单位的盐皮质激素受体异常激活，钠转运失调，如先天性肾上腺皮质增生症、家族性醛固酮增多症（FH）及家族性糖皮质激素抵抗综合征等[2]。

传统诊断方法难以确诊单基因型高血压，随着基因诊断技术的发展，通过基因突变筛查可发现致病突变，进而发现携带突变基因的家庭成员。目前对单基因型遗传性高血压已经可以做到早期诊断，治疗，效果较好，可以改善患者预后。在临床上，其中一些有基因致病的高血压患者可采用特定的药物，针对致病基因进行治疗，比如阿米洛利、氨苯蝶啶治疗Liddles综合征；螺内酯、依普利酮治疗AME；噻嗪利尿剂治疗Gordon综合征；醛固酮受体拮抗剂治疗妊娠合并重型高血压[2]。

4、原发性高血压的基因治疗

原发性高血压属于多基因疾病，传统的药物治疗并不能从根本上解决问题，基因治疗是目前高血压治疗研究的热点，包括正义基因治疗、反义基因治疗及RNA干扰[9-12]。

（1）.正义基因治疗

正义基因治疗是指以脂质体或病毒为基因载体，将目的基因转染到体内使之表达，以达到治疗高血压的目的[10,11]。采用腺相关病毒（AAV）将miRNA-21导入自发性高血压大鼠（SHR）体内干预治疗后，SHR的血压明显降低，伴有心肌肥厚减轻。在血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）诱导制备的高血压小鼠体内，白介素-24（IL-24）表达水平明显低于对照组。采用脂质体将IL-24基因转染到人脐静脉血管内皮细胞可显著下调内皮细胞内的氧自由基水平，减少细胞凋亡及氧化损伤。通过AAV载体将CYP2J2基因转染进高血压小鼠体内后，在降低高血压小鼠血的血管炎症反应，并减轻外膜胶原沉积和血管外膜细胞的增殖迁移反应。

Elabela（ELA）是近年发现的Apelin受体激动剂，通过激活Apelin受体可舒张大动脉血管，降低血压。通过尾静脉将AAV-ELA注射到高盐诱导的高血压大鼠体内，其升压效应明显延迟，提示ELA/Apelin可能成为高血压的基因治疗新靶点[12]。

（2）.反义基因治疗

反义基因治疗是根据靶基因的结构设计反义寡核苷酸（AS-ODN），通过各种方式将AS-ODN导入靶细胞或机体，使其与双链DNA或mRNA结合，从而完全或部分抑制升血压相关基因的复制或表达，进而达到降压目的[10,11]。学者们已经针对RAAS各成员设计了相应的AS-ODN，并在动物模型上验证了其降压作用，但目前只局限于动物实验阶段。目前临床上一线降压药物仍然以RAAS干预药为主，但约只有一半的患者血压得到了完全控制，除了难治性高血压外，药物副作用是降低治疗效果的主要因素，因而寻找能够调控RAAS活性的新方式仍任重道远[11]。

（3）.RNA干扰

近年来，非编码RNA研究为心血管疾病的诊断和治疗提供了新的可能，其中小干扰RNA（siRNA）和微小RNA（miRNA）研究取得了显著进展[11]。病毒是将RNA干扰药物导入体内的最好载体，经过化学修饰的siRNA可以避免激活免疫系统并降低脱靶效应。miRNA-155过表达可抑制血管外膜细胞中AngⅡ介导AT1受体表达，还可下调人脐静脉内皮的迁移。以血管紧张素原为靶点的短发夹RNA（shRNA）在纳米粒子载体的介导下导入SHR后，血浆中血管紧张素原和AngⅡ的浓度下调，血管的动脉粥样硬化性损伤也明显减轻。miRNA还参与血管紧张素转换酶2（ACE2）表达的调控，采用人工合成的miRNA-421前体转染原代心脏成纤维细胞可降低细胞内ACE2的表达，ACE2在转录后水平受miRNA-421调控，提示miRNA可能成为调控ACE2表达的干预靶点[13]。

5、RAAS与高血压基因治疗新进展

RAAS是心血管功能调控的重要系统，是高血压基因治疗的研究热点[8,14]。作为RAAS的新成员，ACE2是人类ACE的第一个同源酶，ACE2不仅能够直接降解血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）而生成Ang-(1-7)，还能与ACE竞争性结合产生底物AngⅠ，被催化后生成Ang-(1-9)，Ang-(1-9)经ACE催化进一步水解为Ang-(1-7)[8,13-15]。

我们课题组通过重组人ACE2转染高血压小鼠基因治疗后，可显著降低高血压小鼠的收缩压水平，伴有高血压小鼠心血管重构、炎症及氧化应激水平减轻[14,15]。提示机体内ACE2/ACE失衡往往导致AngⅡ-AT1受体作用反馈性增强，通过影响氧自由基和炎症介质生成及心血管结构破坏，造成高血压心血管损伤。

新近研究表明[8]，在高血压合并急性心衰或者慢性心衰状态下的患者，体内血浆中的ACE2水平降低，伴有AngⅡ水平上调和Ang-(1-7)水平下调。目前重组人ACE2基因治疗已处于临床Ⅰ期研究过程中。国际心血管知名期刊JAmCollCardiol最新研究报道[8]，采用重组人ACE2治疗高血压合并心衰与单纯心衰患者后血浆中AngⅡ下调，Ang-(1-7)水平和Ang-(1-7)/AngⅡ比值升高，提示ACE2可通过调节Ang-(1-7)/AngⅡ代谢平衡在高血压基因治疗中有重要的临床应用价值[8,14,15]。

6、总结

高血压的基因治疗研究已经取得了瞩目的成就，但大部分研究成果还处于临床转化应用前期阶段，尚有许多问题需要解决。高血压发病涉及多基因、多因素，尽管目前已经发现了许多与高血压发病相关的基因变异位点，但要通过基因治疗技术从根本上治疗高血压，还需要开展更多动物实验和临床研究，进一步深入了解高血压相关基因的调控机制，为基因治疗安全转向临床最终应用提供科学依据。

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